Anotácia: Pandémia nového koronavírus SARS-CoV-2, ktorá spôsobuje závažné ochorenia respiračného traktu (COVID-19), predstavuje dlhodobé ohrozenie zdravia svetovej populácie. Aj keď na svete prebieha intenzívny výskum vakcín a antivirálnych liečiv, v súčasnosti bol na liečbu COVID-19 schválených len jedno širokospektrálne antivirotikum – prekurzor remdesivir. Celosvetovo je jednou z kľúčových úloh hľadania nových špecifických antivirotík voči SARS-CoV-2. Náš tím, na základe mnohoročných skúseností v oblasti navrhovania nových antivirálnych látok (napr. proti HIV-1, HCV, Dengue, chrípka typu A), sa hneď po vypuknutí pandémie COVID-199 začal intenzívne venovať výskumu inhibítorov účinných voči virálnych proteázam main protease Mpro a papain-like protease PLpro vírusu SARS-CoV-2, ktoré patria medzi kľúčové targety inhibície replikácie vírusu. Na predbežné výsledky nadväzuje predkladaný projekt, pričom projektový tím kombinuje kompetencie z piatich skúsených skupín dvoch univerzít (FPV UCM, FaF UK a PriF UK), spolu s CHÚ SAV a VÚ BMV SAV a stratégia projektu sa opiera o integrovaný prístup. Preto sa v navrhovanom projekte sústredíme na:
- Počítačový dizajn a optimalizáciu nových špecifických peptidomimetických α-ketoamidov, ktoré inhibujú proteolytickú aktivitu Mpro a optimalizáciu série bis-benzylidéncyklohexanónov, ktoré inhibujú deubiquitinačnú aktivitu PLpro koronavírusu SARS-CoV-2,
- vývoj syntetických ciest a syntézu peptidomimetických α-ketoamidov a bis-benzylidéncyklohexanónov,
- testovanie inhibície enzymatickej aktivity obidvoch skupín látok na rekombinantne pripravených enzýmoch Mpro a PLpro a vývoj nových metód testovania inhibičnej aktivity na virálnych enzýmoch,
- testovanie antivirálnej aktivity in vitro obidvoch skupín látok na úrovni inhibície humánnych bunkových línií infikovaných vírusom SARS-CoV-2,
- výskum interakcií nových inhibítorov s biologickými membránami a optimalizácia absorpcie a biodostupnosti v tkanivách respiračného traktu.
V projekte sme sa zamerali na štyri skupiny potenciálnych ireverzibilných inhibítorov enzýmov vírusu SARS-CoV-2 a to cysteínových proteáz Mpro a PLpro (hlavná proteáza a papaínu-podobná proteáza):
Zodpovedný riešiteľ: prof. Ing. Stanislav Mietuš, DrSc.
Riešiteľský kolektív za KBt: doc. RNDr. Miroslav Ondrejovič, PhD., RNDr. Daniela Chmelová, PhD., RNDr. Barbora Legerská
Trvanie: 2021-2022
